O parasita que causa a leishmaniose é transmitido pela picada de um mosquito. A leishmaniose é um grupo complexo de doenças com mais de um milhão de novos casos por ano e 350 milhões de pessoas que vivem em situação de risco em todo o mundo em 98 países. As formas mais comuns da doença são a leishmaniose visceral (LV), fatal sem tratamento, e a leishmaniose cutânea (LC). Brasil, Índia, Bangladesh, Etiópia, Sudão do Sul e Sudão representam 90% do total de casos de LV no mundo. Os tratamentos existentes atualmente são difíceis de administrar, tóxicos ou caros e a resistência aos medicamentos se mostra como um problema crescente. A PKDL é uma forma da doença que apresenta lesões de pele e afeta principalmente as pessoas após o tratamento contra a LV. Até 50% de todos os pacientes com LV no Sudão e de 5 a 10% dos pacientes na Índia e Bangladesh desenvolvem PKDL, o que faz com que desempenhe um papel importante na transmissão da doença. O cronograma (Roadmap 2012) da OMS e o cronograma de eliminação nacional Kala-Azar da Índia estabeleceram a meta de eliminar a leishmaniose visceral no subcontinente indiano.
O portfólio atual de projetos com foco em leishmaniose da DNDi inclui:
Quatro projetos em fase inicial de pesquisa:
• Nitroimidazóis: Este projeto tem como objetivo identificar os compostos substitutos (backup) de nitroimidazol atualmente no processo translacional. DNDi-0690, um nitroimidazol para o tratamento da LV e possivelmente da LC foi selecionado para o desenvolvimento pré-clínico em 1 de setembro de 2015 e pode ter propriedades melhoradas em comparação com os compostos da mesma classe anteriores identificados.
• Oxaleish: Os oxaboroles mais avançados para o tratamento da LV e, possivelmente, da LC (‘oxaleish’) estão em fase de conclusão da otimização da molécula inicial e fases de caracterização. O objetivo é selecionar os compostos mais promissores desta classe durante os próximos doze meses.• Aminopyrazoles: A classe de compostos aminopirazol mostrou perfis iniciais promissores para o tratamento da LV e LC. A otimização da molécula inicial está em andamento para identificar um candidato pré-clínico desta classe.
• Leish H2L: Este projeto continua a avaliar moléculas bioativas identificadas na triagem e inicia o processo de otimização dessas novas séries químicas. Se atividade promissora puder ser demonstrada em modelos in vivo da leishmaniose, a série avançará para a fase de otimização completa da molécula inicial. Este processo de otimização de moléculas bioativas segue com múltiplas séries oriundas de várias empresas farmacêuticas.
Cinco projetos na fase translacional de pesquisa:
• Combinação fexinidazol / miltefosina: O fexinidazol e a miltefosina são vistos como a primeira possível combinação de dois medicamentos orais para LV em desenvolvimento na África Oriental. Antes seguir com um estudo de prova de conceito (POC) com pacientes, um estudo de interação medicamentosa (DDI) para avaliar a farmacocinética e a segurança desta associação será realizado com 60 voluntários saudáveis. Um estudo de farmacocinética e segurança da miltefosina com 30 crianças completou o recrutamento em agosto de 2015 e um estudo anterior realizado na África mostrou que o ajuste da dose para crianças foi necessário porque os resultados indicaram subexposição neste grupo em comparação a adultos. As doses ajustadas de fexinidazol também serão avaliadas (aumentando a eficiência dentro dos limites de segurança). Se o estudo DDI mostrar que a combinação é segura, um estudo PoC começará com pacientes para avaliar a eficácia e a segurança em casos de LV iniciais.
• Sulfona do fexinidazol: O fexinidazol é extensivamente convertido in vivo em um metabolito ativo chamado sulfona do fexinidazol. Este composto pode oferecer algumas vantagens para o tratamento da LV comparado com o fexinidazol, como o alcançar concentrações eficazes no sangue de pacientes de maneira mais rápida e com menos variabilidade, ou de amenizar efeitos secundários. A DNDi avaliou o sulfona do fexinidazol em um modelo de eficácia in vivo e uma avaliação da estratégia global para seu desenvolvimento será considerada junto com outras moléculas candidatas antes de decidir avançar com ensaios clínicos.
• CpG-D35 para CL: Adicionado ao portfólio da DNDi em 2014 este projeto tem como objetivo a produção de um imunomodulador para estimular o sistema imune natural para combater a infecção parasitária como um complemento ao tratamento medicamentoso. O projeto tem progredido e foram produzidos lotes para iniciar os estudos toxicológicos e imunológicos.
• Novas combinações para a LC: Os perfis de segurança e eficácia dos tratamentos atuais para a LC (antimônio, miltefosina e termoterapia), quando administrados sozinhos, estão bem estabelecidos. Usar combinação de abordagens terapêuticas pode melhorar as taxas de sucesso, reduzir a duração do tratamento e deminuir a taxa de acontecimentos adversos. A DNDi irá em breve testar uma combinação de uma única aplicação de termoterapia a 50 graus Celsius durante 30 minutos com um regime de curta duração (três semanas) de miltefosina oral.
• Anfoleish CL: Um estudo de Fase II com Anfoleish, um creme tópico contendo anfotericina B, começou em 2014 na Colômbia para avaliar a segurança, farmacocinética (PK) e eficácia do creme em pacientes com LC causados por L. braziliensis e L. panamensis (desde 2015). Seguindo os dados de segurança dos primeiros 30 indivíduos incluídos no estudo, a recomendação de continuar o estudo foi feita e quarenta pacientes foram adicionados desde então.
Interrupção de dois projetos:
• Em 2013, foi identificada a molécula LV-2098 entre os nitroimidazóis como uma poderosa molécula e está prevista que entre na Fase I, após os resultados positivos de toxicologia/segurança. No entanto, após uma revisão completa dos dados de toxicidade testicular LV-2098 em modelos in vivo decidiu-se interromper o projeto.
• Um estudo Fase II de prova de conceito com fexinidazol para o tratamento de pacientes adultos com LV primária no Sudão que teve como objetivo avaliar a eficácia do medicamento e estabelecer perfis de segurança e farmacocinética/farmacodinâmica (PK/PD) foi interrompido. As doses selecionadas para o estudo eram idênticas as do teste de tripanossomíase africana humana fase II/III. A adesão começou em novembro de 2013 e terminou em maio de 2014 com um total de 164 pacientes selecionados e 14 incluídos no estudo. O tratamento foi bem tolerado e a maioria dos pacientes teve boa resposta clínica inicial com um teste negativo de cura por meio de microscopia no final do tratamento. No entanto, esta resposta não foi mantida e foram observadas reincidências no período de acompanhamento. Novos esquemas incluindo fexinidazol estão sendo estudados para melhorar a eficiência dentro dos limites de segurança (veja combinação fexinidazol / miltefosina).
Quatro projetos em fase de desenvolvimento:
• Um estudo Fase III de tratamentos para pacientes co-infectados com HIV / LV (132 pacientes), testando um tratamento em combinação (AmBisome e miltefosina, e monoterapia com AmBisome a uma dose maior do que a prática atual) começou em 2014, em dois locais na Etiópia. Nenhum dos regimes de tratamento foi capaz de atingir a taxa de eficiência esperada o estudo foi interrompido.
• Um estudo Fase II de dois tratamentos, monoterapia com AmBisome e em combinação com miltefosina, para leishmaniose dérmica pós Kala-Azar (PKDL) para avaliar a segurança e eficácia dos tratamentos de pacientes na Índia e Bangladesh estão atualmente em desenvolvimento.
• Um estudo de Fase III (patrocinado pelo Ministério da Saúde, Brasil), com novos tratamentos para a LV baseados em terapias de combinação para o tratamento de pacientes com LV no Brasil começou em 2011 em cinco locais com um total de 380 pacientes recrutados. A partir deste estudo, as diretrizes nacionais para a LV foram revistas em 2013 de acordo com os dados de segurança interinos. O glucantime continua sendo o tratamento de primeira linha enquanto o AmBisome substituiu a anfotericina B como tratamento de segunda linha. Os resultados finais deste estudo ainda estão sendo analisados.
• MSF, em colaboração com a DNDi e o Instituto de Pesquisa e Ciências Médicas Memorial Rajendra (RMRI), planeja iniciar um estudo Fase III para avaliar o AmBisome em monoterapia com ou em combinação com miltefosina para o tratamento de HIV/LV na Índia.
Implementação e acesso ao tratamento:
• A DNDi também continua apoiando a implementação do SSG & PM, uma combinação de tratamento para a LV para a África desenvolvida em 2010 pela DNDi e a Plataforma de Leishmaniose da África Oriental (LEAP). Embora esta combinação tenha sido recomendada como tratamento de primeira linha para pacientes com LV na África Oriental pela Comissão de Peritos do controle da leishmaniose da OMS, em 2010, e pelos países mais afetados, a DNDi continua a apoiar os esforços de registro, incluindo da paromomicina (PM), assim como a acompanhar a disponibilidade de tratamento para os pacientes com LV na região. O PM está registrado no Quénia e em Uganda. No Sudão e Etiópia, o processo de registo ainda está em submissão às autoridades regulatórias. O SSG está registrado no Quénia, Uganda e Sudão, e um processo foi apresentado na Etiópia. Na Etiópia (SSG & PM) e no Sudão (SSG), os medicamentos podem ser importados porque estão incluídos nas listas nacionais de medicamentos essenciais.
• Na Ásia, a DNDi e seus parceiros, em estreita colaboração com o Governo da Índia, forneceram dados de um estudo de implementação (1761 pacientes inscritos) com o objetivo de apoiar a mudança política expressa no Programa de Eliminação Nacional Kala-Azar, que recomenda a utilização de uma única infusão de AmBisome em áreas de alta prevalência e da combinação de paromomicina / miltefosina conforme o caso, nos distritos de baixa prevalência. As visitas de acompanhamento continuam a avaliar a eficácia a longo prazo e definir políticas de desenvolvimento de PKDL.
Entre suas atividades, a DNDi se associou em 2015 ao Consórcio para o Controle e Eliminação da Leishmaniose Visceral, conhecida como KalaCORE, uma nova parceria entre a DNDi, a Escola de Higiene e Medicina Tropical de Londres (LSHTM), Médicos Sem Fronteiras (MSF) e Mott MacDonald. O consórcio foi nomeado pelo Departamento para o Desenvolvimento Internacional (DFID) para oferecer o seu programa para os próximos quatro anos em seis países (Índia, Bangladesh, Nepal, Etiópia, Sudão e Sudão do Sul) para apoiar os esforços nacionais e em coordenação com os programas de controle nacional da LV.
A DNDi tem como objetivo oferecer com seu portfólio de projetos dedicado à leishmaniose:
-Um tratamento oral de curto prazo, seguro, eficaz e de baixo custo
-Um novo tratamento para a leishmaniose cutânea pós Kala-Azar (PKDL) que seja de curta duração e melhor tolerado do que as opções atuais
-Um novo regime de tratamento para pacientes co-infectados com HIV e LV
-Um tratamento seguro, eficaz e de curto prazo para a LC