E-News Março 2018: Atualização dos projetos de leishmanioses

A DNDi pretende disponibilizar:

• Uma terapia oral curta, segura, eficaz e econômica para a leishmaniose visceral (LV)
• Uma nova terapia para a leishmaniose dérmica pós-calazar (PKDL) que seja mais curta e melhor tolerada do que as alternativas atuais
• Um novo esquema terapêutico para pacientes co-infectados com HIV e LV
• Uma terapia mais curta, segura e eficaz para a leishmaniose cutânea (LC)

O portfólio atual da DNDi para a leishmaniose inclui:

Sete projetos em fase de pesquisa:

• De compostos prometedores a compostos líderes para leishmaniose: O processo de otimização de compostos promissores para compostos líderes (hit-to-lead) está em andamento com múltiplas séries de diversas empresas farmacêuticas e com hits de bibliotecas adquiridas de fornecedores comerciais e triadas pela DNDi. Se uma atividade promissora for demonstrada nos modelos pré-clínicos para leishmaniose, a série avançará para a otimização plena do composto líder.
• Booster hit-to-lead: Duas novas empresas se juntaram ao grupo em 2017, com a Merck KGaA se como o sexto parceiro do consórcio e a AbbVie o sétimo, enquanto um oitavo está sendo negociado. Até o momento, foram lançadas 32 iterações da partir de 16 fontes de compostos iniciais. Já foram identificadas dez séries de hits, quatro das quais entrarão em estudos de prova-de-conceito de eficácia in vivo no primeiro trimestre de 2018.
• Hit-to-lead da Daiichi-Sankyo para leishmaniose (projeto novo em 2017): Este projeto colaborativo hit-to-lead de 18 meses, com o apoio do GHIT e que teve início em abril de 2017, tem como objetivo identificar pelo menos uma (e possivelmente duas) séries de leads com a capacidade de avançar e de atender os critérios da DNDi em relação à fase de composto líder para leishmaniose visceral e/ou doença de Chagas. Foram identificadas três séries com atividade anti- cruzi (séries 1-3) através da triagem de alta produtividade (high throughput screening) de 40.000 componentes da Daiichi Sankyo Pharma Space Library. Os esforços atuais de química medicinal nesta colaboração hit-to-lead estão concentrados em uma série específica (série 1) que foi confirmada enquanto o quimiotipo mas promissor, em termos de perfil de atividade e seletividade. Até o momento mais de 100 análogos da série 1 foram sintetizados e testados para atividade anti-T. cruzi no Instituto Pasteur na Coreia, levando à identificação de quatro moléculas preferenciais, indicadas para prosseguir com estudos farmacocinéticos. A triagem paralela de um conjunto representativo de compostos, da parte que não havia sido triada anteriormente da biblioteca da Daiichi Sankyo, nos permitiu identificar os quimiotipos para T. cruzi, dos quais dois já foram priorizados para a ressíntese e atividade subsequente.
• Oxaborol DNDI-5421 e DNDI-5610: Estes dois compostos da classe do oxaborol servem como back-ups para o DNDI-6148. O desenvolvimento deles está suspenso e somente será reativado caso surjam problemas com o desenvolvimento pré-clínico do DNDI-6148.
• Aminopirazólicos: Quatro compostos de back-up para o DNDI-5561, o qual foi indicado como candidato pré-clínico dentro da série dos aminopirazóicos (série LV no. 12), já estão bem adiantados e apresentam perfis semelhantes ao DNDI-5561. Estão sendo planejados mais estudos, inclusive uma avaliação toxicológica preliminar, para melhor elucidar os perfis de segurança desses compostos e identificar as melhores alternativas de back-up para o DNDI-5561.
• Série 1 da CGH para LV: Em colaboração, a DNDi e a Celgene Global Health continuam explorando o potencial desta série para identificar um candidato pré-clínico.
• Série Leish L205 (projeto novo em 2017): Depois da prova-de-princípio com 205 séries para LV, compostos dessa série demonstraram uma redução de 100% da carga parasitária no fígado e baço em um modelo murinho para LV. Está em andamento a caracterização mais completa dessa série.

Cinco projetos em fase de pesquisa translacional:

• Oxaborol DNDI-6148: Em janeiro de 2016, o DNDI-6148, da classe do oxaborol, foi indicado como candidato pré-clínico para o tratamento da LV. O pacote de estudos toxicológicos pré-clínicos foi concluído em 2017. Decidiu-se avançar para um estudo de Fase I de dose ascendente única em voluntários saudáveis, em paralelo com mais estudos toxicológicos. Um resultado satisfatório desses dois estudos levará ao início do componente de dose ascendente múltipla, na Fase I.
• Nitroimidazólico DNDI-0690: O DNDI-0690, um nitroimidazólico para o tratamento da LV, e possivelmente da LC, foi selecionado para o desenvolvimento pré-clínico em setembro de 2015. Um pacote completo de estudos pré-clínicos toxicológicos e de segurança foi concluído em 2017. Em janeiro de 2018, decidiu-se avançar até a Fase I com dose ascendente única ascendente com voluntários saudáveis.
• DNDI-5561 (projeto novo em 2017): O DNDI-5561 é o principal aminopirazólico de segunda geração. Depois dos resultados positivos dos estudos de eficácia e segurança, o DNDI-5561 foi selecionado como candidato pré-clínico.
• CpG-D35 para LC: O projeto pretende produzir um imunomodulador para estimular o sistema imune inato para combater a infecção parasitária, como adjuvante à farmacoterapia. Os resultados finais de um estudo pré-clínico de eficácia in vivo mostraram resultados aprimorados com o CpG-D35, seja como monoterapia ou em combinação com o antimônio pentavalente (glucantime). Esses resultados apoiaram a conclusão do pacote pré-clínico e o início da preparação dos insumos clínicos para um estudo de Fase I.
• Nova terapia combinada para leishmaniose cutânea (LC): O recrutamento de pacientes prosseguiu no Peru com a inclusão de 41 pacientes, e iniciou-se na Colômbia com a inclusão de 21 pacientes (de um total de 130 pacientes). Uma análise preliminar está programada para ainda a princípios de 2018, uma vez que 65 pacientes tenham realizado a consulta de 90 dias de seguimento.

Quatro projetos em fase de desenvolvimento clínico:

• Novos tratamentos para HIV/LV: Os principais resultados de eficácia foram apresentados às autoridades etíopes e à OMS em Adis Abeba, Etiópia, em junho e dezembro de 2017, para promover a implementação da combinação de AmBisome® com miltefosina como tratamento de primeira linha para os pacientes co-infectados com HIV e LV, usando a estratégia de um ou dois ciclos de tratamento. Um artigo científico deve ser publicado em 2018 para abrir as discussões com outros grupos de interesse em apoiar a nova recomendação para a co-infecção HIV/LV.
• Novos tratamentos para PKDL: O recrutamento começou com 6 pacientes inscritos em centros clínicos na Índia (RMRI, em Patna, e KAMRC, em Muzzafarpur) para o estudo de Fase II para testar a monoterapia com AmBisome® e a combinação de AmBisome® com miltefosina. O centro clínico em Bangladesh recebeu as aprovações finais e está se preparando para iniciar. O centro clínico no Sudão (Dooka) está se preparando para a visita de iniciação referente ao estudo de Fase II para testar tanto a combinação de AmBisome® com miltefosina, quanto a paromomicina em combinação com miltefosina. O estudo de infectividade da PKDL em Bangladesh completou o recrutamento de 65 pacientes. No Sudão, prossegue a preparação do insetário para o mesmo estudo.
• Terapia combinada com miltefosina e paromomicina na África: Os centros clínicos do estudo de Fase III para comparar dois esquemas combinados de miltefosina e paromomicina com o tratamento padrão atual para LV, o estibogluconato de sódio, e a paromomicina, em pacientes pediátricos e adultos começou com o recrutamento do primeiro paciente no Sudão (Dooka) em janeiro de 2018. Os centros clínicos no Quênia (Kacheliba) e na Etiópia (Gondar) estão prontos para começar, a serem seguidos por outros centros em Uganda e no Quênia.
• Novos tratamentos para LV na América Latina: O Ministério da Saúde do Brasil está revendo sua política em relação à adoção do AmBisome® como tratamento de primeira linha para LV.

Implementação e acesso a tratamentos:

• SSG&PM África: KalaCORE, parceria financiada pelo Reino Unido (UK Aid) que inclui a DNDi, para apoiar o controle e eliminação da leishmaniose visceral em seis países (Índia, Nepal, Bangladesh, Etiópia, Sudão e Sudão do Sul), continuou apoiando a implementação do SSG&PM na África Oriental. O acesso melhorou consideravelmente graças ao fortalecimento dos programas nacionais de controle da Etiópia, Sudão do Sul e Sudão, além do fornecimento e distribuição regulares de testes diagnósticos e medicamentos.
• Novos tratamentos para LV na Ásia: Depois de um estudo piloto em 2016 em Bihar, Índia, sobre três esquemas de tratamento (incluindo novas terapias combinadas – AmBisome® em dose única, ou DAS – uma combinação de miltefosina com paromomicina e uma combinação de AmBisome® com miltefosina) cujos resultados contribuíram para uma mudança nas diretrizes terapêuticas nacionais da Índia, foi desenvolvido um protocolo de seguimento para um estudo de coorte observacional. Este novo projeto visa estimar a incidência da leishmaniose dérmica pós-calazar (PKDL) durante pelo menos 24 meses pós-terapia em pacientes de LV tratados com qualquer um dos três esquemas. A inclusão de pacientes começou em junho de 2016. Até o final de 2017, 1.622 participantes tinham sido avaliados (representando 92% dos pacientes de LV tratados no estudo de implementação na Índia). De acordo com os resultados preliminares, a PKDL foi observada em 3,6% dos pacientes pelo menos 24 meses depois do tratamento da LV. Outras análises estão sendo realizadas.