Dr. Graeme Bilbe, Director de Investigación y Desarrollo, DNDi
[Septiembre 2014]
DNDi y otras organizaciones de investigación y desarrollo (I+D) de medicamentos sin ánimo de lucro han explorado nuevas vías de I+D para desarrollar y ofrecer tratamientos seguros, adaptados y asequibles para enfermedades desatendidas. La mayoría de estas vías han mostrado señales de éxito, mientras que otras se han enfrentado a desafíos a lo largo del recorrido de descubrimiento y desarrollo de medicamentos.
La cartera de fármacos actual de DNDi cuenta con 30 proyectos que van desde la selección de moléculas hasta la implementación de tratamientos. El principal foco de atención de DNDi ha sido, y continúa dirigido a las tres enfermedades causadas por kinetoplastos (leishmaniasis, tripanosomiasis humana africana y enfermedad de Chagas) y, mientras se prepara el fin de nuestros proyectos contra la malaria, DNDi asumió proyectos sobre la filariasis y el VIH pediátrico. Aunque los primeros éxitos se basaron en estrategias a corto plazo de reorientación, reformulación o combinación de medicamentos existentes en nuevos regímenes, la línea de investigación actual incluye 13 nuevas entidades químicas, una de las cuales se encuentra ahora bajo pruebas de fase II/III. La cartera de proyectos es mucho más firme que hace una década gracias a sólidas asociaciones en todo el mundo con organizaciones públicas y privadas, ya sean bilateralmente con DNDi o dentro de consorcios y plataformas de investigación. Con el impulso creado a partir de estas alianzas, el propósito general de DNDi es aportar entre 11 y 13 tratamientos para el año 2018. El objetivo es alcanzable, pero hay ciertos desafíos que ilustran el trabajo y las barreras científicas que se deben superar para construir tal cartera de fármacos para las enfermedades desatendidas.
Nuevos enfoques son necesarios para obtener nuevos compuestos para enfermedades desatendidas.
En el ámbito del descubrimiento, para alcanzar un éxito de I+D relativamente rápido y con esto nos referimos a la identificación de posibles y prometedores compuestos nuevos y ejercer un impacto real sobre el tratamiento de enfermedades olvidadas, es vital el libre acceso a valiosas librerías de compuestos de socios farmacéuticos, académicos y de la biotecnología. Ello requiere alianzas sólidas, voluntad por todas las partes de compartir no sólo las moléculas sino también el conocimiento técnico y los datos que las respaldan, así como una visión que abarque la evaluación de nuevos enfoques, como las prácticas innovadoras de licencias de la propiedad intelectual (PI). Un ejemplo de esto es el compuesto SCYX-7158 contra la tripanosomiasis humana africana, que ahora se encuentra finalizando los ensayos de fase I. Aunque DNDi ha logrado sumar nuevas entidades químicas a su cartera de desarrollo, hay que señalar que el acceso a colecciones más grandes y más variadas que las actuales es necesario para acelerar el descubrimiento de «hits» de calidad demostrada. Nuevas herramientas de computación, que aprenden de selecciones previas, nos ayudan a ser más precisos a la hora de elegir nuevas colecciones.
Comprender mejor cómo predecir si un medicamento será la cura
¿Y cómo predecimos, de hecho, si un fármaco «se comportará» de la misma forma in vitro, in vivo, en voluntarios sanos y en los enfermos? Ciertamente, nos encontramos con un gran desafío ya que aún tenemos mucho que aprender sobre los modelos predictivos que utilizamos para determinar qué candidatos serán eficaces como medicamentos. También se nos presenta el reto de afrontar lo que llamamos una «cura estéril», es decir, un medicamento que parece curar una enfermedad, puede dejar a veces parásitos prácticamente indetectables. En algunos casos, esto puede conducir a la recaída, a otras manifestaciones de la enfermedad o a reservorios asintomáticos de la enfermedad. Así que, en muchos casos, en DNDi hemos estudiado los modelos tal como estudiamos las moléculas y hemos aprendido mucho en el recorrido, a veces de forma retrospectiva.
Por ejemplo, la prueba de concepto del E1224, como también otro ensayo con posaconazol, llevó a la comunidad de investigación del Chagas a cuestionar e investigar más los modelos empleados para predecir la eficacia de un compuesto. Estos estudios no sólo aclararon la necesidad y la posibilidad de nuevos regímenes con medicamentos existentes (p. ej., benznidazol en cursos más cortos o en combinación con otros medicamentos), también enfatizaron la importancia de identificar marcadores útiles de respuesta clínica, como los que estamos evaluando ahora («marcadores biológicos») y brindaron una herramienta para desafiar los modelos predictivos. Un desenlace positivo del ensayo E1224 es que hemos sido capaces de revisar y refinar los modelos in vitro e in vivo a fin de que predijeran mejor el desenlace clínico, lo que debería ayudarnos a mejorar las posibilidades de obtener compuestos totalmente nuevos durante y después de las pruebas clínicas.
Cada enfermedad presenta sus propias dificultades a la hora de construir una nueva línea de productos
Dado que sabemos que los medicamentos pueden fallar durante el proceso de desarrollo, mantener una línea sólida de «sustitutos» que progrese constantemente a través de las fases de investigación y transferencia es de suma importancia, un verdadero equilibrio en la línea de productos. Por ejemplo, para la enfermedad del sueño contamos con un tratamiento mejorado que ya está alcanzando a los pacientes, una nueva entidad química (NCE) en fase II/III y otra NCE seleccionada para iniciar pronto la fase II, con varios sustitutos también en fase de investigación. La enfermedad de Chagas, por otro lado, representa un mayor desafío, como hemos descrito anteriormente, con relación a la predictibilidad para obtener una cura completa o estéril, por ese motivo faltan compuestos en la etapa clínica temprana de la secuencia de desarrollo. Contamos, no obstante, con compuestos prometedores en la etapa de prueba de concepto.
La leishmaniasis, especialmente en su forma visceral, ha mostrado una extrema diversidad en la respuesta al tratamiento según su localización geográfica (incluso dentro de una misma región, pero en especial entre continentes). Los tratamientos que funcionan para la leishmaniasis visceral en el subcontinente indio, por ejemplo, muestran niveles de eficacia considerablemente más bajos en África del Este y América Latina, lo que enfatiza la necesidad de una mayor comprensión de las cepas del parásito y su respuesta al tratamiento. Aunque hemos hecho grandes avances en el desarrollo de combinaciones de medicamentos existentes, con mejores perfiles de tolerancia y eficacia para Asia y África del Este, los tratamientos actuales aún presentan desventajas como la administración de inyecciones dolorosas y potenciales efectos secundarios. Actualmente DNDi y sus colaboradores cuentan con una molécula oral en etapa de prueba de concepto en Sudán y otra más avanzada, prevista para entrar en fase I para el año próximo, así como varias series de compuestos líderes bien caracterizadas, en su última etapa de optimización.
Es posible realizar ensayos en localidades remotas
Llevar a cabo ensayos clínicos en localidades con recursos limitados, siguiendo los estándares internacionales de Buenas Prácticas Clínicas (BPC), ha demostrado ser un desafío, lo que exige una inversión en rehabilitación de infraestructuras, provisión de equipos, refuerzo de capacidades y formación continua. A pesar de ello se han podido realizar ensayos clínicos de acuerdo con las BPC, incluso en localidades remotas. Un ejemplo es el actual ensayo de fase II/III sobre fexinidazol para la tripanosomiasis humana africana en la República Democrática del Congo (RDC), donde se reequiparon varios centros y para el cual se formaron 250 profesionales, el cual demuestra que realizar un ensayo clínico complejo, al tiempo que es esencial para el desarrollo de medicamentos, también beneficia a los hospitales y a su personal: un verdadero beneficio mutuo. Los desafíos existen, pero se puede superar.
Los ensayos clínicos también pueden diseñarse para respaldar cambios de políticas, en especial cuando los países endémicos están involucrados desde el inicio del proyecto y continúan implicados en la fase de implementación y el acceso.
Tras la entrega de un nuevo tratamiento, los desafíos de la implementación y el acceso permanecen
Ciertamente, es muy necesario garantizar que se lleven a cabo estudios de implementación para informar y acompañar los cambios de políticas y asegurar el acceso de los pacientes a los tratamientos. Incluso si los tratamientos han demostrado ser seguros y eficaces en los ensayos clínicos se pueden presentar nuevos desafíos como la necesidad de fortalecer el proceso de regulación y armonización entre países donde las enfermedades desatendidas son endémicas, la necesidad de evitar la fragilidad en la producción, especialmente cuando sólo hay un proveedor del medicamento. De hecho, aunque bajo ciertas circunstancias las donaciones de medicamentos pueden ser apropiadas y utilizadas para respaldar objetivos específicos de eliminación, es importante que, con el propósito de sostenibilidad en mente, el precio de un tratamiento, aun permaneciendo asequible, deje también un margen de ganancias que garantice que el suministro sea continuado.
Somos conscientes de que en la I+D para enfermedades olvidadas aún hay lugar para «aprender a vencer los desafíos», pero se requiere de un marco más propicio donde las prioridades sean determinadas por los líderes de la salud pública, la I+D esté coordinada para evitar la duplicación de la investigación, y se garantice la financiación sostenible.