E-News Marzo 2018: Actualizaciones en los proyectos de enfermedad de Chagas

Preclínicos:

• Se realizarán pruebas con una nueva entidad química para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Chagas crónica.

Clínicos:

• DNDi cuenta con tres abordajes diferentes en sus estudios clínicos con el objetivo de identificar un nuevo y mejor tratamiento:
• Un nuevo régimen más seguro con benznidazol en monoterapia.
• Un nuevo régimen de terapia combinada de benznidazol y fosravuconazol.
• Un nuevo régimen en monoterapia con fexinidazol.

Implementación:

• Apoyo a los países endémicos para que logren expandir el acceso al diagnóstico y tratamiento con los tratamientos existentes
• Apoyo a una red centrada en los pacientes para facilitar la estrategia de I + D y las iniciativas de acceso para la enfermedad, y para fortalecer las capacidades en los países endémicos y no endémicos a nivel gubernamental.

• Chagas H2L: Ha sido implementada una nueva cascada de descubrimientos con nuevos modelos in vitro e in vivo. Si se logra demostrar actividad promisoria, la serie identificada avanza para programas de optimización de compuestos líderes.
• Booster H2L: Dos nuevas empresas se sumaron al Booster en 2017: Merck es el sexto socio del consorcio, AbbVie el séptimo, y el octavo se encuentra actualmente en negociaciones. Se lanzaron 32 iteraciones del Booster para 16 fuentes de compuestos distintas hasta ahora. Se identificaron diez series de compuestos activos, cuatro de ellos pasarán a la etapa de estudios de prueba de concepto de eficacia in vivo en el primer trimestre de 2018.
• Daiichi-Sankyo CH2L (nuevo proyecto en 2017): El objetivo de este proyecto de colaboración de compuestos prometedores a compuestos líderes, de 18 meses, que cuenta con el apoyo de GHIT y comenzó en abril de 2017, es identificar por lo menos una, o tal vez dos, series de compuestos activos que cumplan con los criterios de compuesto líder de DNDi para la leishmaniasis visceral y/o la enfermedad de Chagas. Se identificaron tres series activas de T. cruzi (series 1-3) de un cribado de alto rendimiento de 40.000 componentes de la Biblioteca virtual de Daiichi Sankyo Pharma. Las iniciativas actuales a nivel de química médica de la presente colaboración de compuestos prometedores a compuestos líderes, se centra en una serie (la serie 1) que se vislumbra como el quimiotipo más promisor en términos de actividad y perfil de selectividad. Hasta ahora, se sintetizaron y se realizaron pruebas en más de 100 análogos de la serie 1 para actividad de T. cruzi en el Institut Pasteur Korea, y se lograron identificar cuatro moléculas que serán sometidas a estudios de farmacocinética. Un cribado paralelo de un conjunto de compuestos representativos de la parte no analizada de la Biblioteca Virtual Daiichi-Sankyo Pharma nos brindó la posibilidad de identificar quimiotipos activos de T. Cruzi, de los cuales dos han sido priorizados para la resíntesis y acompañamiento.

• Nuevos esquemas de benznidazol (en monoterapia o terapia combinada con fosravuconazol): La monoterapia con benznidazol es el estándar de tratamiento para la enfermedad de Chagas en todo el mundo. El presente estudio de prueba de concepto (denominado estudio BENDITA) tiene el objetivo de mejorar la seguridad, la tolerabilidad y adhesión al tratamiento, al mismo tiempo que mantiene o mejora la eficacia comparada de los regímenes actuales para pacientes con enfermedad de Chagas indeterminada crónica. El programa integra diferentes dosis, frecuencia de dosificación y duración del tratamiento del fármaco en monoterapia o en terapia combinada con fosravuconazol. El estudio se lleva a cabo en tres centros de Bolivia y se finalizó la inclusión de pacientes a fines de 2017. El parámetro primario de eficacia es la respuesta parasitológica sostenida a los seis meses. La evaluación final incluye seguimiento de 12 meses. Los resultados finales estarán disponibles a principios de 2019.

  El estudio BENDITA se llevó a cabo a partir de los resultados de dos estudios clínicos previos realizados por DNDi. Un estudio de prueba de concepto realizado en 2013 demostró que el fosravuconazol (denominado anteriormente E1224) era seguro y eficaz en la erradicación del parásito. Sin embargo, no se mantuvo la eficacia. Un estudio Fase I de interacción medicamentosa del 2014 con 28 voluntarios humanos sanos realizado en Buenos Aires, Argentina, evaluó la seguridad y las interacciones farmacocinéticas de fosravuconazol y benznidazol administrados por separado y en terapia combinada.

• Fexinidazol: En la actualidad DNDi estudia al fexinidazol como un candidato potencial a nuevo fármaco para la enfermedad de Chagas. El presente estudio de Fase II de prueba de concepto aborda la urgente necesidad de contar con un nuevo tratamiento oral para pacientes con Chagas crónico. Anteriormente se llevó a cabo un estudio Fase II de prueba de concepto de fexinidazol con un total de 47 pacientes que se interrumpió por problemas de seguridad y tolerabilidad en Bolivia. El análisis de eficacia y seguridad apuntó hacia la posibilidad de esquemas de tratamiento a dosis más cortas y más bajas. Por lo tanto, se inició en 2017 un nuevo estudio en cuatro centros en España. La fecha de finalización del estudio es en el segundo trimestre de 2019.

• Benznidazol – formulación de dosis pediátrica: DNDi y la Fundación Mundo Sano en colaboración con ELEA unieron esfuerzos para poner a disposición y registrar una segunda fuente de tratamiento pediátrico para la enfermedad de Chagas (comprimidos Abarax © 12.5mg). Actualmente se tramita el registro para la aprobación regulatoria en Argentina. La primera formulación pediátrica desarrollada por DNDi y LAFEPE para lactantes y niños de hasta dos años de edad se registró en Brasil en 2011. El tratamiento fue incluido en la Lista Esencial de la OMS para Niños dos años después.
• Acceso al diagnóstico y tratamiento de Chagas: DNDi lanzó la iniciativa de acceso al tratamiento de Chagas en 2015, e implementa dichas iniciativas de acuerdo con la prioridad asignada a países con alta carga de enfermedad, epidemiología variada y oportunidades gubernamentales y de políticas públicas, con el objetivo de un abordaje extenso que pueda replicarse en diferentes contextos epidemiológicos.

  En este sentido, DNDi trabaja en colaboración para desarrollar proyectos piloto que puedan demostrar la factibilidad de un abordaje que priorice al paciente dentro del contexto de la enfermedad de Chagas y que incluya al diagnóstico y tratamiento a nivel de atención primaria de salud. Los proyectos fomentan la colaboración con socios clave, especialmente con grupos de interés de los propios países del sector académico, prestadores de salud, los grupos de pacientes y formuladores de políticas públicas.

  El papel de DNDi en Colombia es el de catalizador de una respuesta de salud pública a la enfermedad de Chagas mediante la consulta técnica, y de apoyo a nivel de organización para la creación e implementación de una nueva hoja de ruta centrada en el paciente. La hoja de ruta se encuentra actualmente en la etapa piloto en cinco comunidades en áreas endémicas de la enfermedad de Chagas y hasta el momento ha logrado simplificar el proceso de diagnóstico de forma significativa y llevar el tratamiento a centros de atención primaria más accesibles. Los resultados provisorios de 2017 demostraron que se registró un aumento significativo en el acceso al diagnóstico y tratamiento. Los resultados de los proyectos piloto luego de un año de implementación se compartirán a mediados de 2018.

  Dentro del Plan de Acceso Global para la enfermedad de Chagas, esta misma metodología es marco de referencia de un nuevo proyecto que se implementará en Guatemala en el 2018. En una colaboración conjunta entre IDRC, la Fundación Mundo Sano, y otros socios (OPS, la Universidad de San Carlos, Secretaría de Salud y otros), el proyecto identificará las principales barreras en prevención primaria, de diagnóstico y tratamiento, e implementará una hoja de ruta para la atención integral de los pacientes de Chagas que viven en áreas con alta carga de la enfermedad.

• Plataforma de Investigación Clínica en Enfermedad de Chagas (CCRP): La Plataforma de Chagas brinda un espacio para compartir información y coordinar esfuerzos entre investigadores, así como para el debate y delineación de una estrategia de investigación general para la enfermedad. La Plataforma de Chagas fortalece la colaboración mediante la creación de una red internacional de investigadores, médicos, asociaciones de pacientes, académicos, funcionarios de salud pública, industria farmacéutica, organizaciones sin fines de lucro y demás grupos de interés . Los miembros de la Plataforma identifican temas prioritarios y necesidades insatisfechas para guiar la investigación clínica y brindar apoyo a estudios clínicos efectivos y eficientes en la búsqueda de mejores tratamientos. Así mismo, fomenta la colaboración entre investigadores y prestadores de servicios de salud de países endémicos para garantizar que los hallazgos de las investigaciones se traduzcan rápidamente a políticas de salud para satisfacer las necesidades de los pacientes de forma más efectiva.