Hit-to-lead es una fase dinámica en el proceso de drug discovery en la que se evalúan pequeñas moléculas localizadas en el triaje de alto rendimiento, que luego son optimizadas para identificar compuestos prometedores.
Este proceso de optimización está en curso, y varias series están avanzando a partir de los resultados del programa de triaje. Se están utilizando diversos mecanismos de hit-to-lead y estrategias de exploración para avanzar hacia estudios de prueba de concepto in vivo en modelos de eficacia preclínica para la enfermedad de Chagas.
El NTD Drug Discovery Booster (acelerador de investigación de fármacos para enfermedades tropicales desatendidas) es un proyecto relacionado, que realiza las etapas iniciales del proceso de drug discovery para identificar tratamientos para la leishmaniasis y la enfermedad de Chagas.
Más de 20 nuevas series de productos químicos identificados en 2021 pasaron por las etapas de identificación de hits en 2022, lo que incluye la confirmación de los hits, la elaboración del perfil ADME extendido y estudios de prueba de concepto in vivo. Las series químicas provienen de varias fuentes, entre ellas bibliotecas comerciales, productos naturales y socios externos. Para evitar el desgaste en las etapas finales relacionado con la identificación de mecanismos de acción no deseados o ya explorados, todas las series de compuestos candidatos ahora se prueban con paneles de objetivos conocidos o mutantes resistentes en una etapa temprana del proceso de hit-to-lead, o incluso antes.
Más de 25 nuevas series de productos químicos identificados en 2020 están avanzando por las etapas de la identificación de un éxito -incluyendo la confirmación del éxito, la elucidación del mecanismo de acción y los estudios de prueba de concepto- que conducen a la nominación del éxito.
Avanzaron aproximadamente 15 series distintas de diversos orígenes.
La DNDi prosigue en sus esfuerzos para hacer triajes de diversas bibliotecas de compuestos y reabastecer la cadena de drug discovery. Las nuevas moléculas confirmadas están alimentando continuamente la cadena de hit-to-lead. En 2019, se estableció un nuevo consorcio en colaboración con la Universidad de Campinas y la Universidad de San Pablo en Brasil. A través de un equipo de científicos que trabajan en una red mundial, la alianza tiene como objetivo desarrollar un compuesto candidato preclínico de alta calidad que pudiera convertirse en un nuevo tratamiento para la enfermedad de Chagas.
La DNDi trabaja para identificar y confirmar nuevas moléculas que puedan avanzar y reabastecer la cadena de hit-to-lead. En 2018, se estableció una nueva alianza con la Unidad de Descubrimiento de Fármacos de la Universidad de Dundee, en Escocia, y con la GSK para caracterizar y desarrollar conjuntamente nuevas moléculas prometedoras.
Se ha implementado una nueva cascada de descubrimiento que incluye nuevos in vitro e in vivo. Si se demuestra una actividad prometedora, la serie identificada se incluiría en programas completos de optimización de compuestos.
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