Hit-to-lead para Chagas

A principios de 2025 la DNDi reorganizó su portafolio de descubrimiento en etapa temprana para la enfermedad de Chagas con el objetivo de optimizar procesos y aprovechar los recursos, aumentando la eficiencia y reduciendo costos y tiempos de respuesta. Múltiples consorcios de optimización de leads fueron reunidos en un único consorcio global de hit-to-lead y optimización de leads enfocado en la enfermedad de Chagas. Esta red complementaria acelera el proceso de hit-to-lead, fomenta el intercambio de conocimiento, reduce las diferencias de datos entre laboratorios y mejora la supervisión del portafolio global, aumentando en última instancia las probabilidades de encontrar un candidato adecuado. En este contexto, un conjunto diverso de series químicas pasó por un proceso de mitigación de riesgos relacionados con mecanismos indeseados y está siendo desarrollado con resultados alentadores.

Varios esqueletos químicos continúan siendo perfilados y optimizados principalmente a través de campañas fenotípicas de hit-to-lead. Una serie de la cartera en etapa temprana alcanzó los criterios de lead y avanzó a la etapa de optimización de leads (Serie-5824) en colaboración con Mitsubishi Tanabe, mientras que varias otras fueron detenidas debido a dificultades en la optimización.

Mientras tanto, junto con nuestros socios de descubrimiento, seguimos explorando nuevas tecnologías, como la inteligencia artificial y el aprendizaje automático, así como enfoques alternativos, como el descubrimiento de fármacos basado en objetivos, para acelerar la progresión de compuestos y desbloquear nuevas oportunidades para identificar candidatos novedosos.

Los esfuerzos de descubrimiento priorizaron la identificación de compuestos de alta calidad que presentaran novedad tanto en términos de estructura química como de mecanismo de acción. Varios nuevos proyectos de «hit-to-lead» comenzaron en 2023 después de una evaluación sistemática de los compuestos identificados, basada en un nuevo análisis de los hits originados en bibliotecas comerciales de compuestos.

Paralelamente, las campañas en curso de «hit-to-lead» continuaron avanzando a través de asociaciones en todo el mundo. Para al menos dos series químicas, los compuestos avanzados demostraron una eficacia prometedora en modelos in vivo, un hito importante para la toma de decisiones de continuar o detener el avance hacia programas completos de optimización de leads, con datos in vitro que indican un nuevo mecanismo de acción.

Más de 20 nuevas series de productos químicos identificados en 2021 pasaron por las etapas de identificación de hits en 2022, lo que incluye la confirmación de los hits, la elaboración del perfil ADME extendido y estudios de prueba de concepto in vivo. Las series químicas provienen de varias fuentes, entre ellas bibliotecas comerciales, productos naturales y socios externos. Para evitar el desgaste en las etapas finales relacionado con la identificación de mecanismos de acción no deseados o ya explorados, todas las series de compuestos candidatos ahora se prueban con paneles de objetivos conocidos o mutantes resistentes en una etapa temprana del proceso de hit-to-lead, o incluso antes.

Más de 25 nuevas series de productos químicos identificados en 2020 están avanzando por las etapas de la identificación de un éxito -incluyendo la confirmación del éxito, la elucidación del mecanismo de acción y los estudios de prueba de concepto- que conducen a la nominación del éxito.

Avanzaron aproximadamente 15 series distintas de diversos orígenes.

La DNDi prosigue en sus esfuerzos para hacer triajes de diversas bibliotecas de compuestos y reabastecer la cadena de drug discovery. Las nuevas moléculas confirmadas están alimentando continuamente la cadena de hit-to-lead. En 2019, se estableció un nuevo consorcio en colaboración con la Universidad de Campinas y la Universidad de San Pablo en Brasil. A través de un equipo de científicos que trabajan en una red mundial, la alianza tiene como objetivo desarrollar un compuesto candidato preclínico de alta calidad que pudiera convertirse en un nuevo tratamiento para la enfermedad de Chagas.

La DNDi trabaja para identificar y confirmar nuevas moléculas que puedan avanzar y reabastecer la cadena de hit-to-lead. En 2018, se estableció una nueva alianza con la Unidad de Descubrimiento de Fármacos de la Universidad de Dundee, en Escocia, y con la GSK para caracterizar y desarrollar conjuntamente nuevas moléculas prometedoras.

Se ha implementado una nueva cascada de descubrimiento que incluye nuevos in vitro e in vivo. Si se demuestra una actividad prometedora, la serie identificada se incluiría en programas completos de optimización de compuestos.