Hit-to-Lead para a doença de Chagas

Vários esqueletos químicos continuam sendo caracterizados e otimizados, principalmente por meio de campanhas fenotípicas de hit-to-lead. Uma série do portfólio em estágio inicial atingiu os critérios de lead e avançou para a fase de otimização de leads (Série-5824) em colaboração com a Mitsubishi Tanabe, enquanto outras foram interrompidas devido a dificuldades na otimização.

Paralelamente, em conjunto com nossos parceiros de descoberta, seguimos explorando novas tecnologias, como inteligência artificial e aprendizado de máquina, além de abordagens alternativas, como a descoberta de fármacos baseada em alvos, para acelerar a progressão de compostos e ampliar as possibilidades de identificar candidatos inovadores.

Os esforços de descoberta priorizaram a identificação de compostos de alta qualidade que apresentem novidade tanto em termos de estrutura química quanto de modo de ação. Vários novos projetos de hit-to-lead foram iniciados em 2023 após uma avaliação sistemática de hits, realizada a partir da reanálise de compostos provenientes de bibliotecas comerciais.

Paralelamente, as campanhas em andamento de hit-to-lead continuaram a avançar por meio de parcerias ao redor do mundo. Para pelo menos duas séries químicas, os leads avançados demonstraram eficácia promissora em modelos in vivo – um marco importante para decisões de progressão ou interrupção rumo a programas completos de otimização de leads – com dados in vitro indicando um modo de ação inovador.

Mais de 20 novas séries químicas identificadas em 2021 passaram pelas etapas de identificação de hits em 2022, incluindo a confirmação de hits, a elaboração do perfil ADME estendido e estudos de prova de conceito in vivo. As séries químicas se originaram em diversas fontes, como bibliotecas comerciais, produtos naturais e parceiros externos. Para evitar desgastes nas etapas finais ligados à identificação de mecanismos de ação indesejados ou já explorados, todas as séries de compostos candidatos agora são testadas em comparação com painéis de alvos conhecidos ou mutantes resistentes em uma etapa inicial do processo de hit-to-lead, quando não antes.

Mais de 25 novas séries de produtos químicos identificadas em 2020 estão passando pelos estágios de identificação de acertos – incluindo confirmação, elucidação do mecanismo de ação e estudos de prova de conceito – levando à nomeação de acertos.

Houve progresso em aproximadamente 15 séries com várias origens.

A DNDi mantém seus esforços de triagem de diversas bibliotecas de compostos e recompor sua cadeia de drug discovery. Novos hits confirmados estão sempre sendo alocados para a cadeia de hit-to-lead. Em 2019, firmou-se um novo consórcio, desta vez em colaboração com a Universidade de Campinas e a Universidade de São Paulo. Com uma equipe de cientistas que trabalham em uma rede global, o projeto tem por objetivo lançar um composto candidato pré-clínico de alta qualidade que possa se tornar um novo tratamento para a doença de Chagas.

A DNDi trabalha para identificar e confirmar novos hits que possam avançar e ser alocados para a cadeia de hit-to-lead. Em 2018, foi criada uma nova parceria com a Unidade de Drug Discovery da Universidade de Dundee, na Escócia, e a GlaxoSmithKline (GSK) para alavancar novos hits promissores.

Foi implementado um novo processo de drug discovery em cascata, tanto in vitro quanto in vivo. Se alguma atividade promissora for demonstrada, a série identificada é encaminhada para os programas de otimização de leads.