El parásito que causa la leishmaniasis se transmite por la picadura de un mosquito. La leishmaniasis es un grupo complejo de enfermedades con más de un millón de nuevos casos cada año y con 350 millones de personas que viven en situación de riesgo en todo el mundo, en 98 países. Las formas más comunes de la enfermedad son la leishmaniasis visceral (LV), que es fatal sin tratamiento, y la leishmaniasis cutánea (LC). India, Bangladesh, Etiopía, Sudán del Sur, Sudán y Brasil representan el 90% de todos los casos reportados de LV. Los tratamientos existentes son difíciles de administrar, tóxicos o costosos. La resistencia a los medicamentos también es un problema creciente. PKDL es una enfermedad de lesiones en la piel que afecta sobre todo a las personas después de un tratamiento para la LV. Hasta el 50% de todos los pacientes con LV en Sudán y el 5-10% de los pacientes en India y Bangladesh desarrollan PKDL, que puede jugar un papel importante en la transmisión de enfermedades entre las epidemias. El cronograma de la OMS (2012) y el cronograma de Eliminación Nacional Kala-Azar de India revisado han fijado el objetivo de eliminar la LV del subcontinente indio.
La gama actual de DNDi para la leishmaniasis incluye:
Cuatro proyectos en la fase de investigación:
• Nitroimidazoles: Este proyecto tiene como objetivo identificar los apoyos de nitroimidazol a compuestos que se encuentran actualmente en fase de traducción. DNDi-0690, un nitroimidazol para el tratamiento de la LV y posiblemente CL, fue seleccionado para el desarrollo preclínico el 1 de septiembre de 2015 y puede haber mejorado las propiedades en comparación con los compuestos anteriores de la misma clase.
• Oxaleish: Los oxaboroles más avanzados para el tratamiento de la LV y posiblemente LC (‘oxaleish’) están a punto de concluir la optimización de molécula inicial y fases de caracterización. El objetivo es seleccionar el compuesto más prometedor de esta clase durante los próximos doce meses.
• Aminopirazoles: La clase de compuestos aminopirazol ha mostrado perfiles tempranos prometedores para el tratamiento tanto de LV y LC. Optimización de conducción está en curso para identificar un candidato preclínico de esta clase.
• Leish H2L: Este proyecto continúa evaluando éxitos identificados desde el cribado y comenzando el proceso de optimización de estas nuevas series de productos químicos. Si una prometedora actividad se puede demostrar en modelos in vivo de la leishmaniasis, la serie se avanzará en la optimización completa de la molécula inicial. Este proceso de optimización ‘de compuesto activo a cabeza de serie’ es permanente con múltiples series de varias compañías farmacéuticas.
Cinco proyectos en la fase de traslación:
• Combinación fexinidazol/miltefosina: El fexinidazol y la miltefosina son previstos como la primera combinación de dos medicamentos orales para la LV, en fase de desarrollo en África del este. Antes de proceder a un estudio de prueba de concepto (PoC) en los pacientes, un estudio de interacción fármaco-fármaco (DDI) para evaluar la farmacocinética y seguridad de la combinación se llevará a cabo en un máximo de 60 voluntarios sanos. Un estudio de farmacocinética y seguridad de miltefosina en 30 niños completó reclutamiento en agosto de 2015. Un estudio previo llevado a cabo en África demostró que era necesario el ajuste de dosis para niños, ya que los resultados indicaron subexposición en este grupo en comparación con los adultos. Las dosis ajustadas de fexinidazol también serán evaluadas (aumentando la eficacia dentro de los límites de seguridad). Si el estudio DDI muestra que la combinación es segura, un estudio PoC se iniciará en pacientes para evaluar su eficacia y seguridad en casos de LV primarios.
• Fexi-sulfona: El fexinidazol se convierte ampliamente in vivo en un metabolito activo llamado sulfona fexinidazol. Este compuesto puede ofrecer algunas ventajas para el tratamiento de LV en comparación con el fexinidazol, como alcanzar concentraciones sanguíneas eficaces en los pacientes más rápidamente y con menos variabilidad, o mejorar los efectos secundarios. DNDi ha evaluado el sulfona fexinidazol en un modelo de la eficacia in vivo y una evaluación de la estrategia general para su desarrollo será considerada junto con otras moléculas candidatas antes de decidirse a proceder a los ensayos clínicos.
• CpG-D35 para CL: Después de haber sido incorporado a la gama de DNDi en 2014, este proyecto tiene como objetivo la producción de un inmunomodulador para estimular el sistema inmune innato para combatir la infección parasitaria como un complemento al tratamiento farmacológico. El proyecto ha avanzado y fueron producidos lotes no GMP para iniciar estudios toxicológicos e inmunológicos.
• Nuevas combinaciones de LC: Los perfiles de seguridad y eficacia de los tratamientos actuales de LC (antimonio, miltefosina y termoterapia) cuando se administran solos están muy bien establecidos. El uso de una combinación de enfoques terapéuticos puede mejorar las tasas de eficacia, reducir la duración del tratamiento, así como mejorar la tasa de efectos adversos. DNDi pronto comenzará a probar una combinación de una sola aplicación de termoterapia a 50 grados centígrados durante 30 minutos junto con un curso corto (3 semanas) de miltefosina oral.
• Anfoleish de CL: Un estudio de Fase II con Anfoleish, una crema tópica que contiene anfotericina B, se inició en 2014 en un sitio en Colombia para evaluar la seguridad, farmacocinética (PK), y la eficacia de la crema en pacientes con LC causados por L. braziliensis y L. panamensis (desde 2015). Siguiendo los datos de seguridad de los primeros 30 sujetos incluidos en el estudio, se hizo la recomendación de continuarlo. Cuarenta pacientes adicionales se han inscrito desde entonces.
Fueron interrumpidos dos proyectos:
• En 2013, se identificó la LV-2098 entre los nitroimidazoles como una molécula muy potente y se espera que entre en la Fase I después de los resultados positivos del análisis de toxicología/seguridad. Sin embargo, después de una revisión exhaustiva de los datos de toxicidad testicular LV-2098 en modelos in vivo, se tomó la decisión de dejar el estudio.
• El estudio Fase II de prueba de concepto con fexinidazol para el tratamiento de pacientes adultos con LV primaria en Sudán, cuyo objetivo era evaluar la eficacia del medicamento y establecer perfiles de seguridad y farmacocinética/farmacodinámica (PK/PD), fue interrumpido. Las dosis seleccionadas para el estudio fueron idénticas a los de la prueba tripanosomiasis africana humana Fase II/III. La inscripción comenzó en noviembre de 2013 y terminó en mayo de 2014, con un total de 164 pacientes seleccionados y 14 incluidos en el estudio. El tratamiento fue muy bien tolerado. La mayoría de los pacientes tuvo una buena respuesta clínica inicial con una prueba negativa de la curación por microscopía al final del tratamiento. Sin embargo, esta respuesta no se mantuvo y se observaron recidivas en el período de seguimiento. Nuevos regímenes, incluido fexinidazol, se están estudiando actualmente para mejorar la eficacia, dentro de los límites de seguridad (ver combinación fexinidazol / miltefosina).
Cuatro proyectos en la fase de desarrollo:
• Un estudio Fase III de los tratamientos para co-infección de VIH / LV (132 pacientes), probando un tratamiento de combinación (AmBisome y miltefosina y monoterapia con AmBisome en una dosis más alta que la práctica actual), comenzó en 2014 en dos sitios en Etiopía. El régimen de tratamiento no fue capaz de lograr la tasa de eficacia dirigida, entonces se tomó la decisión de interrumpir el estudio.
• Un estudio Fase II de dos tratamientos, AmBisome monoterapia y en combinación con miltefosina, para Leishmaniasis dérmica Post-Kala-Azar (PKDL) para evaluar la seguridad y eficacia de los tratamientos de los pacientes en India y Bangladesh, se encuentra actualmente en fase de desarrollo.
• Un estudio Fase III (patrocinado por el Ministerio de Salud de Brasil) con nuevos tratamientos LV basados en terapias de combinación para el tratamiento de pacientes con LV en Brasil, comenzó en 2011 en cinco sitios y reclutó a 380 pacientes. Las directrices nacionales para la LV se revisaron en 2013 sobre la base de los datos de seguridad provisionales de la prueba. Glucantime sigue siendo el tratamiento de primera línea, mientras que AmBisome reemplazó anfotericina B desoxicolato como tratamiento de segunda línea. Los resultados finales de este ensayo son objeto de análisis.
• MSF, en colaboración con DNDi y el Instituto Rajendra Memorial de Investigación de Ciencias Médicas (RMRI), tiene previsto iniciar un estudio Fase III realizando prueba de monoterapia AmBisome y la combinación de AmBisome y miltefosina para tratar el VIH / LV en India.
Aplicación y acceso a los tratamientos:
• DNDi también continúa apoyando la implementación de SSG & PM, una combinación de tratamiento de LV para África ofrecido en 2010 por DNDi y la Plataforma para Leishmaniasis en África del Este (LEAP). Mientras que esta combinación se recomienda como tratamiento de primera línea para pacientes con LV en el este de África por el Comité de Expertos de la OMS sobre el control de leishmaniasis en 2010 y por los países más afectados, DNDi sigue apoyando los esfuerzos de registro, en particular de paromomicina (PM), y disponibilidad del tratamiento a los pacientes con LV de la región. PM está registrado en Kenia y Uganda. En Sudán y Etiopía, el expediente de registro está todavía en sumisión a las autoridades reguladoras. SSG está registrado en Kenia, Uganda y Sudán, y un dossier fue presentado en Etiopía. En Etiopía (SSG y PM) y Sudán (SSG), los fármacos pueden ser importados, ya que se incluyeron en las listas nacionales de medicamentos esenciales.
• En Asia, DNDi y sus socios, en estrecha colaboración con el gobierno de India, han proporcionado datos de un estudio de aplicación (1761 pacientes inscritos) para apoyar el cambio de política expresada en el Cronograma de Eliminación Revisado Nacional Kala-Azar, que recomienda el uso de AmBisome en una sola infusión en zonas de alta prevalencia y la combinación de paromomicina / miltefosina según proceda, en los distritos de baja prevalencia. Las visitas de seguimiento continúan para evaluar la eficacia a largo plazo y definir políticas de desarrollo de PKDL.
Entre sus actividades, DNDi se unió en 2015 al Consorcio para el Control y Eliminación de la leishmaniasis visceral, conocida como KalaCORE, una nueva asociación entre DNDi, la Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres (LSHTM), Médicos Sin Fronteras (MSF) y Mott MacDonald. El consorcio ha sido nombrado por el Departamento para el Desarrollo Internacional (DFID) para ofrecer su programa en los próximos cuatro años en seis países (India, Bangladesh, Nepal, Etiopía, Sudán y Sudán del Sur) apoyando los esfuerzos nacionales y en coordinación con los programas de control nacional de LV.
DNDi pretende entregar dentro de su gama específica de leishmaniasis:
-Un tratamiento oral de corta duración, seguro, eficaz y de bajo costo
-Un nuevo tratamiento para la leishmaniasis dérmica Post-Kala-Azar (PKDL) que es de duración más corta y mejor tolerado que las opciones actuales
-Un nuevo régimen de tratamiento para los pacientes coinfectados con VIH y LV
-Un tratamiento seguro, eficaz y de corta duración para LC