E-News Marzo 2018: Actualizaciones en los proyectos leishmaniasis

DNDi planea disponibilizar:

• Un tratamiento oral, seguro, eficaz, de bajo costo y de corta duración para la Leishmaniosis visceral (LV)
• Un nuevo tratamiento más corto y mejor tolerado para la Leishmaniosis dérmica post-kala-azar (PKDL) en comparación a las opciones actuales
• Un nuevo régimen de tratamiento para pacientes coinfectados con VIH y LV
• Un tratamiento seguro, eficaz y decorta duración para la Leishmaniosis cutánea (CL)

El portafolio actual de proyectos para la Leishmaniosis de DNDi incluye:

Siete proyectos en la fase de investigación:

• De compuestos prometedores a compuestos líderes para Leishmaniosis: en la actualidad se lleva a cabo el proceso de optimización de compuestos prometedores a compuestos líderes con múltiples series de varios laboratorios farmacéuticos y con compuestos prometedores comprados de bibliotecas de proveedores comerciales y cribados por DNDi. Si es posible identificar una actividad promisora en los modelos preclínicos de Leishmaniosis, la serie avanza al proceso de optimización de compuestos líderes.
• Booster hit-to-lead (de los compuestos prometedores a compuestos líderes): Dos nuevos laboratorios se unieron al proyecto en 2017: Merck KGaA es el sexto socio del consorcio y AbbVie en el séptimo. El ingreso del octavo está en negociación actualmente. Se lanzaron 32 iteraciones del Booster desde 16 fuentes de compuestos diferentes. Se identificaron diez series de compuestos prometedores, de las cuales cuatro pasarán a los estudios de de prueba de concepto de eficacia en vivo en el primer trimestre de 2018.
• De compuestos prometedores a compuestos líderes de Daiichi-Sankyo para leishmaniasis (nuevo proyecto en 2017): El objetivo de este proyecto colaborativo de compuestos prometedores a compuestos líderes de 18 meses, que cuenta con el apoyo GHIT y se inició en abril de 2017, es identificar por lo menos una – tal vez dos – series de compuestos activos que cumplan con los criterios de compuesto líder de DNDi para la Leishmaniasis visceral y/ o la Enfermedad de Chagas. Se identificaron tres series activas de cruzi (series 1-3) de un cribado de alto rendimiento de 40.000 componentes de la Biblioteca virtual de Daiichi Sankyo Pharma. Las iniciativas actuales a nivel de química médica de la presente colaboración de compuestos prometedores a compuestos líderes, se centra en una serie (la serie 1) que se vislumbra como el quimiotipo más promisor en términos de actividad y perfil de selectividad. Hasta ahora, se sintetizaron y se realizaron pruebas en más de 100 análogos de la serie 1 para actividad de T. cruzi en el Institut Pasteur Korea, y se lograron identificar cuatro moléculas que serán sometidas a estudios de farmacocinética. Un cribado paralelo de un conjunto de compuestos representativos de la parte no analizada de la Biblioteca Virtual Daiichi-Sankyo Pharma nos brindó la posibilidad de identificar quimiotipos activos de T. Cruzi, de los cuales dos han sido priorizados para la resíntesis y acompañamiento.
• Oxaborol DNDI-5421 y DNDI-5610: Ambos compuestos de la clase oxaborol se utilizan como compuestos sustitutos del DNDI-6148. Actualmente, se interrumpieron las actividades de desarrollo que se retomarán si se registran problemas con el desarrollo preclínico de DNDI-6148.
• Aminopirazoles: Cuatro compuestos sustitutos del DNDI-5561, el candidato preclínico de la serie de aminopirazoles (serie LV 12), se encuentran bastante desarrollados con perfiles similares al DNDI-5561. Se llevarán a cabo estudios adicionales, así como una evaluación toxicológica preliminar, para lograr una comprensión más cabal de los perfiles de seguridad de dichos compuestos e identificar el mejor compuesto sustituto para DNDI-5561.
• Serie 1 CGH LV: El proyecto de colaboración entre DNDi y Celgene Global Health continúa explorando el potencial que tiene la serie para brindar un candidato preclínico.
• Serie Leish L205 (nuevo proyecto en 2017): Los compuestos de esta serie registraron una reducción de la carga parasitaria del 100% en hígado y bazo en un modelo murino de LV tras la realización de la prueba de principio de la serie 205 para LV. La caracterización adicional de dicha serie está en curso.

Cinco proyectos en la fase de Investigación Translacional:

• DNDI-6148 oxaborol: Se seleccionó al DNDI-6148, clase oxaborol, como candidato preclínico para el tratamiento de la LV en enero de 2016. Se finalizó la realización del conjunto de estudios de toxicología preclínica en 2017 y se tomó la decisión de avanzar a la Fase I de dosis ascendente única en voluntarios sanos conjuntamente con investigaciones toxicológicas adicionales. El resultado satisfactorio de ambos estudios inicia el componente de la dosis múltiple ascendente de la Fase I.
• DNDI-0690 nitroimidazol: Se seleccionó al DNDI-0690, un nitroimidazol, para el tratamiento de la LV y posiblemente la LC, para desarrollo preclínico en septiembre de 2015. Se finalizó la realización del conjunto de estudios de toxicología y seguridad preclínica en 2017. Se consensuó la decisión de avanzar a la Fase I de dosis única ascendente con voluntarios sanos en enero de 2018.
• DNDI-5561 (nuevo proyecto en 2017): DNDI-5561 es el principal aminopirazol de segunda generación. Se seleccionó DNDI-5561 como candidato preclínico a partir de los resultados positivos de los estudios de eficacia y seguridad.
• CpG-D35 para la LC: El objetivo del proyecto es producir un inmunomodulador que estimule el sistema inmunológico innato a luchar contra la infección parasitaria, como adyuvante de la terapia farmacológica. Los resultados finales del estudio de eficacia preclínica in vivo muestran mejores desenlaces para CpG-D35, ya sea por sí solo o en combinación con antimonio pentavalente (glucantime). Dichos resultados fueron la base para finalizar la etapa preclínica e iniciar la preparación de insumos clínicos para un estudio de Fase I.
• Nueva terapia combinada para la Leishmaniosis cutánea (LC): La inclusión de pacientes prosiguió en Perú con 41 pacientes y se inició en Colombia con 21 pacientes (del total de 130 pacientes). Se llevará a cabo un análisis provisorio en 2018 cuando 65 pacientes hayan cumplido con la consulta de seguimiento de 90 días.

• Nuevos tratamientos para VIH/LV: Se presentaron los principales resultados de eficacia ante las autoridades de Etiopía y de la OMS en Addis Abeba, Etiopía, en junio y diciembre de 2017, dentro del marco de la promoción de la implementación de la combinación de AmBisome® y miltefosina para el tratamiento de primera línea de pacientes coinfectados con VIH / LV, con la estrategia de uno o dos ciclos de tratamiento. Se publicará un estudio científico en 2018 y planteará el debate a demás grupos de interés para respaldar la nueva recomendación para la coinfección VIH / LV.
• Nuevos tratamientos para la PKDL: Se inició la inclusión con 6 pacientes para el estudio Fase II en centros clínicos de India (RMRI, en Patna, y KAMRC, en Muzzafarpur) para evaluar la monoterapia con AmBisome® y la combinación de AmBisome® y miltefosina. Asimismo, el centro clínico de Bangladesh obtuvo las aprobaciones finales y se prepara para comenzar. El centro clínico en Sudán (Dooka) espera la visita de inicio del estudio de Fase II para evaluar la terapia combinada de AmBisome® y miltefosina por un lado y paromomicina combinada con miltefosina por el otro. El estudio de infectividad de la PKDL finalizó la inclusión de 65 pacientes en Bangladesh, mientras que se llevan a cabo los preparativos para el insectario del mismo estudio en Sudán.
• Combo miltefosina/paromomicina en África: Comenzaron las actividades de inclusión de pacientes en los centros clínicos del estudio de Fase III para comparar dos esquemas combinados de miltefosina y paromomicina al estándar actual de tratamiento de la LV, estibogluconato de sodio y paromomicina, tanto en pacientes pediátricos cuanto en adultos. La inclusión del primer paciente en Sudán (Dooka) comenzó en enero de 2018. A la brevedad, otros centros clínicos en Kenia (Kacheliba) y Etiopía (Gondar), así también como posteriormente en Uganda y Kenia comenzarán sus actividades.
• Nuevos tratamientos de LV en América Latina: El Ministerio de Salud de Brasil estudia la posibilidad de modificar su política para tornar el AmBisome® como tratamiento de primera línea para la LV.

Implementación y acceso a tratamientos:

• SSG & PM África: KalaCORE, el consorcio que cuenta con ayuda financiera de UK Aid y contabiliza a DNDi entre sus miembros, tiene el objetivo de brindar apoyo para el control y la eliminación de la Leishmaniosis visceral en seis países (India, Nepal, Bangladesh, Etiopía, Sudán y Sudán del Sur) y brinda apoyo a la implementación de SSG y PM en África Oriental. El fortalecimiento de los programas nacionales de control tuvo un efecto considerablemente positivo en las condiciones de acceso, así también como en el suministro y distribución periódica de diagnósticos y medicamentos en Etiopía, Sudán del Sur y Sudán.
• Nuevos tratamientos para la LV en Asia: A partir de los resultados del estudio piloto de 2016 llevado a cabo en Bihar, India, de tres regímenes de tratamiento que incluye a las nuevas terapias combinadas (dosis única de AmBisome® (SDA), dosis combinada de miltefosina y paromomicina, y una la combinación de AmBisome® y miltefosina) se modificaron las guias nacionales de India. En este sentido, se desarrolló un protocolo de seguimiento para un estudio observacional de cohortes para calcular la incidencia de Leishmaniosis dérmica post-kala-azar (PKDL) a partir de un periodo de 24 meses de post tratamiento de pacientes con LV tratados con cualquiera de los tres regímenes anteriormente mencionados. Se evaluaron un total de 1.622 pacientes (el 92% de los pacientes con LV tratados en el estudio de implementación de India) desde el inicio de la inclusión de pacientes en junio de 2016 a fines de 2017. Los resultados preliminares muestran que el 3,6% de los pacientes presentan PKDL después de por lo menos 24 meses del final del tratamiento de la LV. Estudios adicionales están en curso.