Nuevos regímenes de benznidazol

NuestroBen, un ensayo clínico de Fase III que evalúa regímenes más cortos de benznidazol para el tratamiento de la enfermedad de Chagas, continuó el reclutamiento en Argentina. El análisis de eficacia de este estudio estaba previsto para incluir datos de un estudio similar realizado por Fiocruz en Bolivia y Colombia. Sin embargo, este estudio fue cancelado y el tamaño de la muestra del ensayo NuestroBen se incrementó de 300 a 540 participantes. NuestroBen también se expandió a Bolivia, alcanzando un alcance regional. Se prevé que el reclutamiento finalice en el segundo trimestre de 2027, con resultados principales esperados para finales de 2028.

El estudio NuestroBen continuó con el reclutamiento en seis sitios en Argentina (cuatro en Buenos Aires y dos en el norte del país), y se espera que se recluten un total de 300 participantes para finales de 2025. Se espera que al menos un sitio de estudio en Bolivia se abra en el primer trimestre de 2025.

Se completó la reanálisis del estudio BENDITA basado en los datos individuales de los pacientes, y los resultados y hallazgos sobre la aceptabilidad de los proveedores de salud de los regímenes más cortos serán publicados a principios de 2025.

Trabajando junto con los socios Fundación Mundo Sano y Laboratorio ELEA-Phoenix en Argentina, el estudio NuestroBen se reanudó en el segundo trimestre de 2023 después de recibir las aprobaciones éticas y regulatorias y de preparar los sitios de estudio. El primer participante ingresó al estudio en agosto, de acuerdo con el protocolo revisado. Se abrieron cuatro sitios de estudio a finales del año en Buenos Aires y el norte de Argentina. Se espera que un total de 300 participantes sean reclutados para el primer trimestre de 2025.

A partir de nuevos datos de análisis post-hoc del estudio BENDITA, el estudio NuestroBen fue rediseñado. El objetivo primario será el de comparar la seguridad y eficacia de los regímenes de 2 y 4 semanas con el régimen estándar de 8 semanas en adultos en la fase crónica de la enfermedad de Chagas de forma indeterminada o con progresión cardíaca leve.

Junto con nuestros socios de la Fundación Mundo Sano y el Laboratorio Elea Phoenix, de Argentina, la DNDi examinó el panorama actual de la investigación clínica de Chagas y la adecuación de los regímenes cortos de benznidazol. Se elaboró una agenda en colaboración con la comunidad científica y estadísticos destacados para evaluar posibles opciones para el diseño del estudio del ensayo clínico de Fase III en Argentina. El diseño actualizado del estudio se desarrolló por medio de una colaboración técnico-científica con Fiocruz, que está coordinando un ensayo de Fase III en Colombia y Bolivia con un enfoque parecido, con el objetivo de armonizar los resultados de eficacia en los ensayos de Fase III. Se espera el envío de la documentación ética/regulatoria para fines del primer trimestre de 2023.

En colaboración con la Fundación Mundo Sano y el Laboratorio Elea Phoenix de Argentina, DNDi inició un estudio de fase III para comparar la seguridad y eficacia de un régimen de tratamiento de dos semanas con benznidazol con el tratamiento estándar actual de ocho semanas. Tras obtener todas las aprobaciones éticas y reglamentarias, el estudio se inició en julio de 2021. DNDi también comenzó a contribuir como colaborador clave en un estudio de fase III dirigido por Fiocruz sobre un régimen de tratamiento con benznidazol de corta duración en Colombia, Bolivia y Brasil, como parte de un proyecto financiado por Unitaid para interrumpir la transmisión congénita de la enfermedad de Chagas. Este estudio está siendo revisado por los comités éticos pertinentes.

En abril de 2021, se publicó en The Lancet Infectious Diseases un manuscrito sobre el anterior estudio BENDITA.

BENDITA, el primer estudio de fase II sobre nuevos regímenes de tratamiento con benznidazol, finalizó y un manuscrito que describe los resultados fue aceptado para su publicación en Lancet Infectious Diseases. Los resultados, que indicaban una buena eficacia y seguridad en regímenes más cortos de benznidazol y terapias combinadas con fosravuconazol, respaldaron una estrategia para validar un régimen de tratamiento acortado en un ensayo clínico de fase III.

DNDi comenzó a liderar, junto con sus socios Fundación Mundo Sano y ELEA, un estudio de fase III para comparar la eficacia y seguridad de un tratamiento de 2 semanas de benznidazol en comparación con el estándar actual (un tratamiento de 8 semanas). El estudio tendrá lugar en Argentina y comenzará el reclutamiento a mediados de 2021.

Los resultados positivos de BENDITA también proporcionaron la base para una iniciativa regional más amplia con el apoyo financiero de Unitaid para interrumpir la transmisión congénita de la enfermedad de Chagas; DNDi participó activamente en la construcción, junto con Fiocruz, FIND y otros socios. La iniciativa incluirá un estudio de fase III de un tratamiento corto de benznidazol en Colombia, Bolivia y Brasil, que ayudará a responder a la pregunta de si un tratamiento acortado puede ser eficaz en diferentes zonas con diferentes cepas de T. cruzi. DNDi es un colaborador clave en la iniciativa liderada por Fiocruz.

Los resultados del ensayo de fase II disponibles a principios de 2019 mostraron que todos los brazos de tratamiento fueron eficaces en comparación con el placebo y los nuevos regímenes presentaron buenos perfiles de seguridad. El régimen de tratamiento de dos semanas solamente con benznidazol se mostró especialmente prometedor. A pesar de ser significativamente más corto que el tratamiento estándar de ocho semanas, tuvo una eficacia del 83% y ninguno de los pacientes asignados a este grupo tuvo que interrumpir el tratamiento debido a los efectos secundarios. Con base en estos resultados, se están desarrollando estudios confirmatorios de fase III en Argentina, Bolivia, Brasil y Colombia.

Este ensayo de prueba de concepto se concluyó en el tercer trimestre de 2018 y los resultados estarán disponibles a principios de 2019. Se reclutaron 210 pacientes para este estudio, que se realizó en tres centros de investigación en Bolivia y tiene el objetivo de mejorar la eficacia, seguridad y tolerabilidad del tratamiento de adultos con Chagas crónico indeterminado. El ensayo evaluó la eficacia de distintas dosis de benznidazol en monoterapia y en combinación con fosravuconazol. La medida primaria de eficacia es una respuesta parasitológica sostenida a los seis meses de seguimiento, con una evaluación final a los 12 meses.

El ensayo se está llevando a cabo en tres centros en Bolivia, y el reclutamiento terminó a fines de 2017. El parámetro primario de eficacia es la respuesta parasitológica sostenida a los seis meses. La evaluación final incluirá 12 meses de seguimiento, con resultados finales disponibles a principios de 2019.

En Bolivia, se obtuvieron aprobaciones regulatorias para iniciar un estudio de prueba de concepto de fase II, denominado BENDITA, para determinar si los problemas de seguridad y tolerabilidad del benznidazol podrían manejarse reduciendo la dosis y la duración del tratamiento, o combinándolo con fosravuconazol. El benznidazol en monoterapia o en combinación con fosravuconazol, con determinadas dosis y duraciones del tratamiento, se evaluará en comparación con un placebo en 210 pacientes con enfermedad de Chagas crónica. El reclutamiento comenzó a fines de noviembre y, hasta el final de 2016, se habían inscrito 10 pacientes.