Novos regimes de benznidazol

O NuestroBen, um ensaio clínico de Fase III que testa regimes mais curtos de benznidazol para o tratamento da doença de Chagas, continuou o recrutamento na Argentina. A análise de eficácia deste estudo foi planejada para incluir dados de um estudo semelhante conduzido pela Fiocruz na Bolívia e na Colômbia. No entanto, esse estudo foi cancelado, e o tamanho da amostra do ensaio clínico NuestroBen foi aumentado de 300 para 540 participantes. O NuestroBen também se expandiu para a Bolívia, conquistando alcance regional. Prevê-se que o recrutamento seja concluído até o segundo trimestre de 2027, com os principais resultados do estudo previstos para o final de 2028.

O estudo NuestroBen continuou o recrutamento em seis locais na Argentina (quatro em Buenos Aires e dois no norte do país), e espera-se o recrutamento de um total de 300 participantes até o final de 2025. Pelo menos um local de estudo na Bolívia deve ser aberto no primeiro trimestre de 2025.

A reanálise do estudo BENDITA com base nos dados individuais dos pacientes foi concluída, e os resultados e descobertas sobre a aceitabilidade dos provedores de saúde em relação aos regimes mais curtos serão publicados no início de 2025.

Trabalhando em parceria com a Fundação Mundo Sano e o Laboratório ELEA-Phoenix na Argentina, o estudo NuestroBen foi reiniciado no segundo trimestre de 2023 após a obtenção das aprovações éticas e regulatórias e a preparação dos locais de estudo. O primeiro participante ingressou no estudo em agosto, conforme o protocolo revisado. Quatro locais de estudo foram abertos até o final do ano em Buenos Aires e no norte da Argentina. Espera-se que um total de 300 participantes seja recrutado até o primeiro trimestre de 2025.

Com base em novas evidências provenientes de análises post-hoc do estudo BENDITA, o estudo NuestroBen foi redesenhado. O objetivo primário será comparar a segurança e eficácia dos regimes de 2 e 4 semanas com o regime padrão de 8 semanas em adultos na fase crônica da doença de Chagas de forma indeterminada ou com progressão cardíaca leve.

Com os parceiros Fundação Mundo Sano e Laboratório Elea Phoenix, da Argentina, a DNDi fez uma revisão do panorama atual de pesquisa clínica de Chagas e a adequabilidade de regimes curtos de benznidazol. Uma agenda foi elaborada em colaboração com a comunidade científica e estatísticos de destaque para avaliar possíveis opções para o desenho do estudo clínico de Fase III na Argentina. O desenho do estudo atualizado foi desenvolvido por meio de uma colaboração técnico-científica com a Fiocruz, que está coordenando um ensaio de Fase III na Colômbia e na Bolívia com uma abordagem semelhante, visando harmonizar os resultados de eficácia em todos os ensaios de Fase III. O envio da documentação ética/regulatória está previsto para o primeiro trimestre de 2023.

Em conjunto com os parceiros Mundo Sano Foundation e Laboratorio Elea Phoenix na Argentina, a DNDi iniciou um estudo de Fase III para comparar a segurança e a eficácia de um regime de tratamento de duas semanas com benznidazol com o tratamento padrão atual de oito semanas. Após obter todas as aprovações éticas e regulatórias, o estudo foi iniciado em julho de 2021. A DNDi também começou a contribuir como colaboradora-chave em um estudo de Fase III liderado pela Fiocruz de um regime de tratamento com benznidazol de curta duração na Colômbia, Bolívia e Brasil, como parte de um projeto financiado pela Unitaid para interromper a transmissão congênita da doença de Chagas. Atualmente, esse estudo está sendo revisado pelos comitês de ética relevantes.

Em abril de 2021, um manuscrito sobre o estudo BENDITA anterior foi publicado na revista The Lancet Infectious Diseases.

O estudo BENDITA, o primeiro estudo de Fase II sobre novos esquemas de tratamento com benznidazol, foi finalizado e um manuscrito descrevendo os resultados foi aceito para publicação no Lancet Infectious Diseases. Os resultados, que indicam boa eficácia e segurança em esquemas mais curtos de benznidazol e terapias combinadas com fosravuconazol, apoiaram a estratégia de validar um regime de tratamento abreviado em um estudo clínico de Fase III.

A DNDi iniciou, em parceria com a Fundação Mundo Sano e a ELEA, um estudo de Fase III para comparar a eficácia e segurança de um tratamento de 2 semanas com benznidazol em relação ao padrão atual (um tratamento de 8 semanas). O estudo ocorrerá na Argentina, com início da inclusão de pacientes prevista para meados de 2021.

Os resultados positivos do BENDITA também forneceram a base para uma iniciativa regional mais ampla com apoio financeiro da Unitaid para interromper a transmissão congênita da Doença de Chagas. A DNDi participou ativamente da construção dessa iniciativa, junto à Fiocruz, FIND e outros parceiros. A iniciativa incluirá um estudo de Fase III sobre um tratamento abreviado com benznidazol na Colômbia, Bolívia e Brasil, o que ajudará a responder à questão de se um tratamento mais curto pode ser eficaz em diferentes regiões com diferentes cepas de T. cruzi. A DNDi é um colaborador chave na iniciativa liderada pela Fiocruz.

Um ensaio de fase II disponível no começo de 2019 mostrou que todos os braços de tratamento foram eficazes em comparação ao placebo e que os novos regimes apresentaram bons perfis de segurança. O tratamento de duas semanas de duração com a monoterapia de benznidazol foi particularmente promissor. Além de ser bem mais curto do que o tratamento padrão de oito semanas, ele foi 83% eficaz e nenhum dos pacientes alocados precisou descontinuar o tratamento por causa dos efeitos colaterais. Com base nestes resultados, estudos confirmatórios de fase III estão sendo realizados em Argentina, Brasil, Colômbia e Bolívia.

Este estudo de validação de conceito foi realizado no terceiro trimestre de 2018 e os resultados ficarão disponíveis no começo de 2019. Foram recrutados 210 pacientes no total e o estudo foi conduzido em três locais na Bolívia, com o objetivo de melhorar a eficácia, segurança e tolerabilidade do tratamento de adultos com doença de Chagas crônica indeterminada. Ele avaliou a eficácia de diversas doses do benznidazol, tanto como monoterapia quanto em combinação com o fosravuconazol. A principal forma de medir a eficácia é através de uma resposta parasitológica sustentada em seis meses, seguidos por uma avaliação final aos 12 meses.

O ensaio está sendo conduzido em três centros de pesquisa na Bolívia e terminou o recrutamento no final de 2017. O principal parâmetro de eficácia é uma resposta parasitológica sustentada aos seis meses. A avaliação final incluirá o acompanhamento por 12 meses e os resultados finais devem estar disponíveis no começo de 2019.

Foi obtida na Bolívia a aprovação regulatória para o início de um estudo de Fase II de validação de conceito, conhecido como o estudo “BENDITA”, para se determinar se os problemas de segurança e tolerabilidade do benznidazol podem ser mitigados com doses e duração de tratamento reduzidas, ou através da combinação com o fosravuconazol. O benznidazol será avaliado contra um placebo em 210 pacientes com doença de Chagas crônica, tanto como monoterapia ou em combinação com o fosravuconazol e em dosagens e durações de tratamento específicas. O recrutamento teve início no final de novembro e 10 pacientes já estavam inscritos ao final de 2016.

O BENDITA, o primeiro estudo de Fase II de novos regimes de tratamento com benznidazol, foi finalizado e um manuscrito descrevendo os resultados foi aceito para publicação na Lancet Infectious Diseases. Os resultados, indicando boa eficácia e segurança em regimes mais curtos de benznidazol e terapias combinadas com fosravuconazol, apoiaram uma estratégia para validar um regime de tratamento mais curto em um ensaio clínico de Fase III.

A DNDi começou a conduzir, em conjunto com os parceiros Fundação Mundo Sano e ELEA, um estudo de Fase III para comparar a eficácia e a segurança de um tratamento de 2 semanas com benznidazol em comparação com o padrão atual (um tratamento de 8 semanas). O estudo será realizado na Argentina e começará a ser recrutado em meados de 2021.

Os resultados positivos do BENDITA também forneceram a base para uma iniciativa regional mais ampla, com apoio financeiro da Unitaid, para interromper a transmissão congênita da doença de Chagas; a DNDi participou ativamente da construção, juntamente com a Fiocruz, a FIND e outros parceiros. A iniciativa incluirá um estudo de Fase III de um tratamento curto de benznidazol na Colômbia, Bolívia e Brasil, que ajudará a responder à pergunta se um tratamento mais curto pode ser eficaz em diferentes áreas com diferentes cepas de T. cruzi. A DNDi é uma das principais colaboradoras da iniciativa liderada pela Fiocruz.