O benznidazol é eficaz, mas possui limitações: dura 60 dias e aproximadamente 20% dos pacientes interrompem o tratamento por causa dos efeitos colaterais, que incluem intolerância gástrica, erupções na pele e problemas neuromusculares. Para avaliar se estes efeitos estão relacionados à dosagem ou à duração do tratamento, a DNDi decidiu testar a eficácia de regimes mais curtos, isto é, com exposição reduzida ao benznidazol.
Em 2013, um estudo de validação de conceito mostrou que o fosravuconazol, medicamento antifúngico da classe dos azóis descoberto pela Eisai, tinha boa segurança e foi eficaz na eliminação do parasita causador da doença, apesar de a eficácia não ter se sustentado. Um estudo de fase I de interação medicamentosa avaliou a segurança e as interações farmacocinéticas entre o fosravuconazol e o benznidazol, administrados separadamente e em combinação. Não foram identificados problemas clínicos relevantes com relação à segurança ou tolerabilidade. Um estudo de fase II, randomizado e controlado por placebo, foi realizado de 2016 a 2018 em três locais na Bolívia. Seis tratamentos com o benznidazol, com durações e dosagens variadas e como monoterapia ou em combinação com o fosravuconazol, foram testados em comparação a um placebo. O objetivo era melhorar a eficácia, segurança e tolerabilidade do tratamento de adultos com doença de Chagas crônica indeterminada. Os resultados mostraram que os novos regimes possuíam um bom perfil de segurança. A DNDi continuará trabalhando com programas nacionais, parceiros e ministérios da saúde nos países endêmicos para confirmar os resultados e promover os passos necessários para o registro do novo regime.
Com base em novas evidências provenientes de análises post-hoc do estudo BENDITA, o estudo NuestroBen foi redesenhado. O objetivo primário será comparar a segurança e eficácia dos regimes de 2 e 4 semanas com o regime padrão de 8 semanas em adultos na fase crônica da doença de Chagas de forma indeterminada ou com progressão cardíaca leve.
Com os parceiros Fundação Mundo Sano e Laboratório Elea Phoenix, da Argentina, a DNDi fez uma revisão do panorama atual de pesquisa clínica de Chagas e a adequabilidade de regimes curtos de benznidazol. Uma agenda foi elaborada em colaboração com a comunidade científica e estatísticos de destaque para avaliar possíveis opções para o desenho do estudo clínico de Fase III na Argentina. O desenho do estudo atualizado foi desenvolvido por meio de uma colaboração técnico-científica com a Fiocruz, que está coordenando um ensaio de Fase III na Colômbia e na Bolívia com uma abordagem semelhante, visando harmonizar os resultados de eficácia em todos os ensaios de Fase III. O envio da documentação ética/regulatória está previsto para o primeiro trimestre de 2023.
Em conjunto com os parceiros Mundo Sano Foundation e Laboratorio Elea Phoenix na Argentina, a DNDi iniciou um estudo de Fase III para comparar a segurança e a eficácia de um regime de tratamento de duas semanas com benznidazol com o tratamento padrão atual de oito semanas. Após obter todas as aprovações éticas e regulatórias, o estudo foi iniciado em julho de 2021. A DNDi também começou a contribuir como colaboradora-chave em um estudo de Fase III liderado pela Fiocruz de um regime de tratamento com benznidazol de curta duração na Colômbia, Bolívia e Brasil, como parte de um projeto financiado pela Unitaid para interromper a transmissão congênita da doença de Chagas. Atualmente, esse estudo está sendo revisado pelos comitês de ética relevantes.
Em abril de 2021, um manuscrito sobre o estudo BENDITA anterior foi publicado na revista The Lancet Infectious Diseases.
Um ensaio de fase II disponível no começo de 2019 mostrou que todos os braços de tratamento foram eficazes em comparação ao placebo e que os novos regimes apresentaram bons perfis de segurança. O tratamento de duas semanas de duração com a monoterapia de benznidazol foi particularmente promissor. Além de ser bem mais curto do que o tratamento padrão de oito semanas, ele foi 83% eficaz e nenhum dos pacientes alocados precisou descontinuar o tratamento por causa dos efeitos colaterais. Com base nestes resultados, estudos confirmatórios de fase III estão sendo realizados em Argentina, Brasil, Colômbia e Bolívia.
Este estudo de validação de conceito foi realizado no terceiro trimestre de 2018 e os resultados ficarão disponíveis no começo de 2019. Foram recrutados 210 pacientes no total e o estudo foi conduzido em três locais na Bolívia, com o objetivo de melhorar a eficácia, segurança e tolerabilidade do tratamento de adultos com doença de Chagas crônica indeterminada. Ele avaliou a eficácia de diversas doses do benznidazol, tanto como monoterapia quanto em combinação com o fosravuconazol. A principal forma de medir a eficácia é através de uma resposta parasitológica sustentada em seis meses, seguidos por uma avaliação final aos 12 meses.
O ensaio está sendo conduzido em três centros de pesquisa na Bolívia e terminou o recrutamento no final de 2017. O principal parâmetro de eficácia é uma resposta parasitológica sustentada aos seis meses. A avaliação final incluirá o acompanhamento por 12 meses e os resultados finais devem estar disponíveis no começo de 2019.
Foi obtida na Bolívia a aprovação regulatória para o início de um estudo de Fase II de validação de conceito, conhecido como o estudo “BENDITA”, para se determinar se os problemas de segurança e tolerabilidade do benznidazol podem ser mitigados com doses e duração de tratamento reduzidas, ou através da combinação com o fosravuconazol. O benznidazol será avaliado contra um placebo em 210 pacientes com doença de Chagas crônica, tanto como monoterapia ou em combinação com o fosravuconazol e em dosagens e durações de tratamento específicas. O recrutamento teve início no final de novembro e 10 pacientes já estavam inscritos ao final de 2016.
O BENDITA, o primeiro estudo de Fase II de novos regimes de tratamento com benznidazol, foi finalizado e um manuscrito descrevendo os resultados foi aceito para publicação na Lancet Infectious Diseases. Os resultados, indicando boa eficácia e segurança em regimes mais curtos de benznidazol e terapias combinadas com fosravuconazol, apoiaram uma estratégia para validar um regime de tratamento mais curto em um ensaio clínico de Fase III.
A DNDi começou a conduzir, em conjunto com os parceiros Fundação Mundo Sano e ELEA, um estudo de Fase III para comparar a eficácia e a segurança de um tratamento de 2 semanas com benznidazol em comparação com o padrão atual (um tratamento de 8 semanas). O estudo será realizado na Argentina e começará a ser recrutado em meados de 2021.
Os resultados positivos do BENDITA também forneceram a base para uma iniciativa regional mais ampla, com apoio financeiro da Unitaid, para interromper a transmissão congênita da doença de Chagas; a DNDi participou ativamente da construção, juntamente com a Fiocruz, a FIND e outros parceiros. A iniciativa incluirá um estudo de Fase III de um tratamento curto de benznidazol na Colômbia, Bolívia e Brasil, que ajudará a responder à pergunta se um tratamento mais curto pode ser eficaz em diferentes áreas com diferentes cepas de T. cruzi. A DNDi é uma das principais colaboradoras da iniciativa liderada pela Fiocruz.
O estudo BENDITA: nota informativa
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